尼科美德二世（绰号神选者，统治期间约在前149年－约前127年）还是王子时，就深受人民欢迎，国王普鲁西阿斯二世派遣他到罗马来限制他的影响力，然而尼科美德很快深受罗马元老院喜好，普鲁西阿斯二世被迫派出密使刺杀他，但密使告诉尼科美德这个阴谋，并劝他反叛他父亲。前150年，在帕加马国王阿塔罗斯二世（前159年—前138年在位）的帮助下，尼科美德二世在尼科米底亚处死普鲁西阿斯二世，成功夺下王位。在他的统治下，比提尼亚维持与罗马稳定的同盟关系，并协助罗马对抗帕加马的阿里斯东尼克（前133年－前129年在位）。

    尼科美德三世（尼科梅达斯三世，尼科梅德斯三世，绰号施主，统治期间约在前127年－约前94年）去世后，比提尼亚王位由其子尼科美德四世（绰号笃爱父亲者，统治期间约在公元前94年一前74年在位）继承。

    尼科美德四世登上王位的起初几年王国相对平和，但罗马共和国末期在亚洲的主要敌人本都王国国王密特里达提六世，他开始攻击比提尼亚边界。密特里达提六世还扶持尼科美德四世的弟弟苏格拉底刻瑞斯督斯，在前90年击败比提尼亚的军队，迫使尼科美德逃离比提尼亚流亡意大利，并让苏格拉底登上比提尼亚王位。尼科美德四世后来在罗马的影响力帮助下重拾回他的王位。然而，罗马元老院鼓励他骚扰本都边界，因此前88年密特里达提六世再度入侵比提尼亚，尼科美德四世不敌，再度流亡罗马。

    对罗马而言，东方的富饶就像盛满金和银的行省，因此罗马两位强大的政治家，盖乌斯马略和当年执政官卢基乌斯科尔内利乌斯苏拉意图成为这块地区的罗马统帅。苏拉后来远离罗马城的权谋来到小亚细亚，并展开第一次密特里达提战争。苏拉在这场战争中三年间多次与密特里达提六世较劲，最终在前85年，米特拉达梯六世向罗马乞和，在付出庞大的罚款后米特拉达梯六世仍保留本都的王位。

    随着本都战败，尼科美德四世也靠着罗马人帮助下于前84年复国。随后王国渡过几年的和平，但比提尼亚越来越受罗马控制。前80年，年轻的凯萨作为罗马的大使来到了尼科美德四世的宫廷，并利用比提尼亚的资源建造一支舰队。但凯萨在比提尼亚待了太久，与尼科美德四世的私人情谊也令人不禁怀疑，谣传凯萨和尼科美德四世有着暧昧的同性关系，这段人生使凯萨的政敌们常笑称他的头衔为“比提尼亚王后”。

    在前74年，尼科美德四世的遗愿是把比提尼亚王国整个赠与给罗马，元老院很快就通过决议，决定把这块领土新设为行省。成为罗马向东方扩张的重要据点。这举动很快就引起罗马的老敌手密特里达提六世注意，他也想趁机盘算比提尼亚，尼科美德四世之死最后导致第三次密特里达提战争。

    第二次密特里达提战争后，密特里达提六世在领土问题上与罗马的摩擦和冲突仍不断发生。在镇压了国内的起义和稳定局势后，密特里达提六世继续积极备战。他囤积粮草，大量招募欧洲蛮族人，按罗马军队的编制，重新组建了一支有步兵14万人，骑兵16万人的军队。同时，展开外交攻势，扩大与邻近国家和部落的联盟，甚至与罗马的西班牙总督塞尔土里乌斯和地中海海盗订立盟约，共同对付罗马。

    公元前74年，死去的比西尼亚（比堤尼亚）国王尼科美德四世在遗嘱中，将自己的王国赠给罗马。密特里达提六世害怕罗马势力在小亚的扩展会威胁自己的存在，就以保卫比西尼亚王位为名，进军比西尼亚，向罗马正式宣战。

    公元前71年春，密特里达提六世率领刚刚拼凑起来的约4万步兵，4000骑兵发动反攻，本都军队海陆并进，在卡尔西顿作战中消灭3000罗马士兵，打败了罗马的比西尼亚总督科塔。随后，本都军队进入罗马亚细亚行省，占领了赫勒斯滂沿岸大片地区。这时，罗马统帅鲁库鲁斯（卢库拉斯）指挥下的3万步兵和1600骑兵驻扎在基齐库斯城。密特里达提六世率军围攻该城，他轻率地将军营扎在一个为山c河环绕，交通不畅的地方。鲁库鲁斯趁机派兵切断了本都军队的补给运输线，进行反包围，并击退敌人的多次进攻。寒冷的冬季到来，本都军队闹起饥荒，许多人饿死，活着的人以野草充饥，甚至出现吃人的现象，瘟疫也开始流行。

    公元前73年，密特里达提六世再次被鲁库鲁斯击败，他逃往亚美尼亚。他的女婿亚美尼亚国王提格累尼亚二世（提格累尼斯）拒绝交出密特里达提六世，罗马军队遂攻入亚美尼亚。

    鲁库鲁斯仅仅带着12000步兵和不到3000的骑兵入侵了亚美尼亚，首批被派来与鲁库鲁斯作战的亚美尼亚军被打败，随后提格累尼亚逃出首都，号召各地部队勤王，卢库拉斯为了激怒提格累尼亚与其决战，围攻其首都，提格累尼亚在召集到大军之后，不听其岳父米密特里达提的劝告，前来进攻卢苦拉斯。

    根据鲁库鲁斯给元老院提供的报告，提格累尼亚总共召集了15万步兵，55000骑兵，其中有17000名穿着精钢制作的铠甲的重骑兵，根据后来的描述，他们的武装只有腿部没有盔甲，武器只有一杆长枪，另外还有35000名后勤人员负责挖掘工事建设营地。而鲁库鲁斯当时的兵力是不到16000的步兵，而骑兵，投石手，弓箭手加起来总共只有1000人。于是提格累尼斯嘲笑罗马人的军队：如果拿来当做使者团队，他们数量太多了，如果拿来当军队作战，数量又太少。

    于是双方在经过了一天无所事事的对峙后，鲁库鲁斯首先率军摆开阵势向提格尼累斯进攻，提格累尼斯因为地形原因，看到鲁库鲁斯向自己相反的方向前进，以为罗马人要逃跑，在看到罗马人反而向他进攻的时慌忙布置军队，是传统的阵型，骑兵位于步兵两翼，占据着高地。卢库拉斯派遣自己的骑兵袭击提格累尼斯骑兵的侧翼，然后自己带着2个大队的步兵跟在后面攻击，他要求士兵不要投掷标枪，而是攻击骑兵的腿部，因为他们只有那里没有防护，要加快进军速度，和敌人肉搏，以减少弓箭造成的损失，然后他自己穿着挂着钢片的锁子甲一马当先的攀爬高地向敌人攻去，然而他多虑了，因为他和步兵还没赶到骑兵便溃退了，提提格累尼斯更是在大军开战之初就逃跑了，于是大军溃散了，罗马人追击，斩获颇丰。

    这时由于罗马士兵对苛严的军纪和长期远征不满，为避免内讧，鲁库鲁斯停止了进攻。这时，罗马民主派得势，罢免了鲁库鲁斯。密特里达提六世趁机反攻，夺回了本都。，本都军队主力被消灭殆尽。罗马军队再次以少胜多，并乘势恢复亚细亚行省和比西尼亚，攻入本都国土。

    公元前66年，罗马元老院授权庞培统帅步兵12万人和骑兵4000人的大军，在追剿海盗后再与本都作战。庞培进攻本都，断其粮道。因缺乏食品，密特里达提六世被迫突围。庞培挥军追击并大败本都军队。密特里达提六世再次逃往亚美尼亚，但提格累尼斯二世拒绝接纳。他经科尔奇斯，逃到博斯普鲁斯。在那里，他处死了与罗马结盟的儿子，控制了博斯普鲁斯。

    这时的密特里达提六世仍企图联合蛮族，越过阿尔卑斯山突入意大利，进军罗马。为准备远征，他横征暴敛，引起人民不满，各地不断爆发起义。公元前63年，其子法那西斯发动兵变。在众叛亲离的情况下，密特里达提六世害怕成为罗马俘虏，服毒自杀。因毒药未发作，他令一个高卢军官将自己刺死，终年约69岁。法那西斯将其尸体交给庞培，罗马取得了最后的胜利，结束了战争。

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